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????5月9日,中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所Andrew ?E.Teschendorff研究組在學(xué)術(shù)期刊Nature Aging上,發(fā)表了標題為“Quantifying the stochastic component of epigenetic aging”的研究論文。文章論證了表觀(guān)遺傳時(shí)鐘的一個(gè)重要組成部分來(lái)自誘導隨機DNA甲基化變化的生物機制,表明表觀(guān)遺傳時(shí)鐘在預測實(shí)際年齡方面越準確,時(shí)鐘的潛在隨機成分就越大。相反,表觀(guān)遺傳時(shí)鐘在預測生理年齡方面有更好的表現,具有更強的非隨機成分。研究結果體現了增加或減少生理年齡的過(guò)程本質(zhì)上是非隨機的,而表觀(guān)遺傳時(shí)鐘常規的指針走動(dòng)是由DNA甲基化變化增加的內在隨機過(guò)程決定的。

????十多年前,研究人員觀(guān)察到DNA的表觀(guān)遺傳共價(jià)修飾,即DNA甲基化,隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而改變,這種改變在很大程度上與細胞和組織類(lèi)型無(wú)關(guān)。此后不久,表觀(guān)遺傳DNA甲基化時(shí)鐘被開(kāi)發(fā)出來(lái),根據受試者的DNA樣本,它可以相當準確地預測該人的實(shí)際年齡,在某種程度上它還可以預測該人的生理年齡。到目前為止,表觀(guān)遺傳時(shí)鐘領(lǐng)域已經(jīng)迅速發(fā)展成為最令人興奮和被廣泛研究的領(lǐng)域之一,涵蓋了健康老齡化、老年病學(xué)、生態(tài)學(xué)、法醫學(xué)、心理學(xué)和社會(huì )科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。表觀(guān)遺傳時(shí)鐘已被證明適用于任何哺乳動(dòng)物物種,并被用于測試抗衰老和細胞再生策略的功效,以及其它眾多應用場(chǎng)景。然而,除了表觀(guān)遺傳有絲分裂鐘外,這些時(shí)鐘的潛在生物學(xué)機制仍然有待發(fā)掘。

該研究對表觀(guān)遺傳時(shí)鐘的工作原理提出了實(shí)質(zhì)性的新見(jiàn)解。Andrew?E.?Teschendorff研究員表示:“這闡明了實(shí)際年齡與生物年齡的二分性。盡管乍聽(tīng)起來(lái)令人驚訝——基于一個(gè)隨機過(guò)程可以構建出一個(gè)非常準確的實(shí)際年齡預測器,但這個(gè)結果來(lái)自于相對簡(jiǎn)明的數學(xué)過(guò)程,因為單個(gè)細胞中DNA 甲基化變化的隨機性在細胞群體中被平均掉了”。隨機DNA 甲基化變化在細胞群體中平均的凈效應是累積DNA甲基化變化的線(xiàn)性變化。相反,已知的導致年齡加速的生物過(guò)程,例如吸煙引起的解毒通路的激活,本質(zhì)上是非隨機的。正如Andrew E. Teschendorff研究員所闡述的那樣,這些認識與發(fā)現十分重要,因為以往人們認為生理年齡加速可能只是反映了隨機DNA甲基化變化的增加,然而來(lái)自其實(shí)驗室的數據表明情況并非如此。研究組的工作還展示了這一規則的唯一例外是表觀(guān)遺傳有絲分裂時(shí)鐘,在癌癥或腫瘤前病變中,有絲分裂年齡的加速體現在隨機DNA甲基化變化的增長(cháng)率上,這表明與細胞分裂相關(guān)的DNA甲基化變化本質(zhì)上是隨機的。

中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所Andrew E. Teschendorff研究員為該論文的通訊作者,博士研究生童惠格為該論文的第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院有關(guān)項目的資助。研究中使用數據來(lái)自公開(kāi)數據庫。

原文鏈接?https://www.nature.com/articles/s43587-024-00600-8


左圖:時(shí)鐘代表表觀(guān)遺傳時(shí)鐘,決定時(shí)鐘的指針走動(dòng)和預測實(shí)際年齡的準確性的隨機過(guò)程在這里用時(shí)鐘指針附近滾動(dòng)的骰子來(lái)表示。時(shí)鐘的表觀(guān)遺傳性,表現為DNA甲基化隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而緩慢變化,在這里用時(shí)鐘圓周上的棒棒糖來(lái)表示,其顏色(代表二元的DNA甲基化)隨著(zhù)年齡(用圓周上的位置來(lái)表征)的增長(cháng)而逐漸改變。
右圖:作為疾病風(fēng)險因素(如病毒感染、吸煙、性別)的結果,時(shí)鐘可能顯示出年齡加速,在這里以“分針”轉動(dòng)為標志,但在“分針”周?chē)鷽](méi)有骰子,表明潛在的過(guò)程是非隨機的?!皶r(shí)針”上的骰子意味著(zhù)隨機過(guò)程仍然存在。年齡加速也由棒棒糖改變其DNA甲基化狀態(tài)的速度的增加來(lái)表示。

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