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5月21日,中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell在線(xiàn)發(fā)表題為“SMARCA5 reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis”的研究論文。該研究篩選并鑒定出染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5介導AML(急性髓系白血?。┊惓H旧|(zhì)可及性的產(chǎn)生,進(jìn)而通過(guò)招募DDX5/SP1促進(jìn)醛酮還原酶AKR1B1的表達以重編程內源性果糖代謝,最終促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展,為AML的臨床治療提供了一種新的干預策略。

急性髓系白血病是惡性程度最高的白血病亞型之一,其以未分化髓系祖細胞的克隆性擴增為特征,多發(fā)于65歲以上老年人群,臨床治療仍以化療為主,缺乏有效的靶向治療策略,導致AML病人臨床現狀不容樂(lè )觀(guān),其五年生存率僅為30%,因此亟需深入揭示其復雜的發(fā)病機制并開(kāi)發(fā)新型的治療策略。最新的研究發(fā)現,染色質(zhì)可及性變異是AML的一大特征,然而其在A(yíng)ML中的產(chǎn)生原因及作用后果尚不清楚。另外,最近有研究發(fā)現AML病人具有對果糖的高利用率,且外源性果糖的攝入能夠顯著(zhù)促進(jìn)AML細胞的增殖及AML進(jìn)展,然而內源性果糖在A(yíng)ML中的作用尚不清楚。

為了揭示AML中異常染色質(zhì)開(kāi)放性產(chǎn)生的調控分子,研究人員利用CRISPR篩選發(fā)現,染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5是介導AML中異常染色質(zhì)開(kāi)放性的關(guān)鍵蛋白,并綜合利用數據庫挖掘、臨床病人樣本分析、條件性敲除小鼠構建等一系列技術(shù)手段發(fā)現,SMARCA5在A(yíng)ML病人中高表達,且與預后不良相關(guān);功能上,SMARCA5能夠維持白血病干細胞的自我更新,促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。

為了進(jìn)一步探究SMARCA5在A(yíng)ML中參與的調控機制,研究人員綜合利用RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag, 代謝組學(xué)及代謝流等組學(xué)分析發(fā)現,SMARCA5能夠直接結合在內源性果糖代謝關(guān)鍵酶AKR1B1的啟動(dòng)子區域,并通過(guò)其介導的染色質(zhì)可及性的開(kāi)放招募DDX5/SP1促進(jìn)AKR1B1的表達,繼而重編程內源性果糖代謝途徑,促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。另外,研究人員使用AML小鼠、AML病人細胞及AML病人來(lái)源的PDX小鼠等多種模型,驗證了AKR1B1抑制劑具有對AML的治療效果,這對AML的臨床治療具有重要的指導意義和轉化前景。

綜上,該研究揭示了AML中異常染色質(zhì)可及性產(chǎn)生的分子機制及作用后果,建立了AML中異常的表觀(guān)遺傳狀態(tài)與代謝重編程之間的調控關(guān)系,加深了人們對于A(yíng)ML發(fā)病機制的理解,為AML的臨床治療提供了潛在的治療策略。

中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所王蘭研究員為該論文的通訊作者,中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所博士后魚(yú)鵬程、畢業(yè)生侯丹、博士生常彬河和海軍軍醫大學(xué)第一附屬醫院(上海長(cháng)海醫院)劉娜青年研究員為該論文的共同第一作者。該研究得到了上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院陳賽娟院士、陳竺院士、孫曉建研究員、薛愷主任醫師,西安交通大學(xué)第一附屬醫院賀鵬程主任醫師、王曉寧主任醫師,上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院常春康主任醫師,上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心沈樹(shù)紅主任醫師,上海交通大學(xué)附屬第九人民醫院石軍主任醫師,復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院張群嶺主任醫師,中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王志凱研究員和中國科學(xué)院上海藥物研究所黃敏研究員的大力支持。此項成果得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金和上海市科技創(chuàng )新行動(dòng)計劃等的支持,同時(shí)得到中國科學(xué)院營(yíng)養與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。

文章鏈接:https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00296-X


SMARCA5調控AKR1B1介導的內源性果糖代謝控制AML發(fā)生發(fā)展


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